Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ增高tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的失智症，其特征是线粒体外黄褐色掺入淀粉样蛋白质β（Aβ）和由神经tau蛋白质构成的线粒体缠结。尽管我们对疾病功能性的了解相当可观，但是通过抑制剂Aβ或其从淀粉样样前体蛋白质（APP）中都加工来用药AD的原理在大型临床试验中都不会显着的益处。因此，最近对疾病功能性和用药发展的探索主要集中都在tau。AD的各个方面可以在神经中都表达出来人类APP的豚鼠基本概念中都进行机筒学习。APP转基因豚鼠表现为淀粉样黄褐色的进行性沉积。

我们以前已经断言，肽氨基酸选择性tau底物可以抑制淀粉样蛋白质β（Aβ）诱导的有毒波形。微管后单倍体原激活蛋白质（MAP）还原酶p38γ内源性了苏氨酸-205（T205）上tau的肽氨基酸选择性底物。使用基因用药的原理，我们来进行这种神经保障功能性来改善两种Aβ依赖的AD豚鼠基本概念在更早知觉毛病阶段的知觉。tau中都抑制剂T205的微管后还原酶p38γ活性的增加降低了有患者的Aβ诱发的AD基本概念的知觉毛病。用野生型人tau或底物毛病tau T205A进行的拆分实验室暗示，T205标记对于p38γ的下游物理现象至关重要，p38γ可以防止APP转基因豚鼠的知觉障碍。此内外，对豚鼠Mapt基因中都T205肽氨基酸的遗传物质编辑暗示，诱发tau中都的单侧氨基酸对APP转基因AD豚鼠的知觉毛病不具备关键性的调节发挥作用。在表达出来非致病性tau的tau转基因豚鼠基本概念中都，通过基因p38γ缺失消除p38γ活性的保障发挥作用，使tau不具备有毒，并加剧人类Aβ缺失时知觉功能性受损。因此，我们普遍认为，调节神经p38γ的活性是一种内在的tau依赖性用药原理，可以增强更早失智症患者的受损认知。

原理：从皮层一个组织中都纯化微管体的原理如前所述。简单地说，使用预先冷却的匀浆筒在30 mg 一个组织/毫升的冰镇砂糖苯甲酸中都均匀分布化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将微粒重新水或在砂糖苯甲酸中都并最后离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，最后离心，并在4°C下在13800 g下轴向上清液（总脑匀浆）10分钟。将微粒重新水或在砂糖苯甲酸中都，各别并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet重新水或在5%的Ficoll中都，在13%的Ficoll上各别，在4°C下以45000g下离心45分钟。收集用户界面（微管体），在5%的Ficoll中都稀释，45°C下离心，收集上清液（非微管）并在pH8苯甲酸中都洗涤结晶并重新水或在pH8苯甲酸中都，从而构成粗的微管体裂解物。在制备用作氨基酸印迹的样品之前，测定完全相同成分的氨基酸含量。

综上所述，我们的研究最近，通过微管后还原酶p38γ抑制剂肽氨基酸选择性tau底物是一种潜在的用药原理，可减轻现有Aβ诱导的AD豚鼠基本概念的知觉障碍。通过基因用药载体增加p38γ的活性是安全的，并且不会加强tau病理学扭转，包括在较低tau技术水平情况下。最后，我们见到p38γ在缺乏较低Aβ技术水平的情况下限制了tau依赖性知觉损伤，支持p38γ对tau有毒的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).